聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂已被证实对携带BRCA1、BRCA2基因胚系突变（BRCA突变）的卵巢癌（OC）患者有效。但目前关于BRCA突变的缺失片段大小、位置与PARP抑制剂应答效果的相关性，相关研究认知仍十分有限。卵巢癌患者普遍会接受基因检测，因为胚系BRCA突变的存在会影响治疗决策，同时对患者及其家属的癌症监测也有重要意义。本报告呈现了一例罕见的BRCA1基因全片段胚系缺失病例：该名经多线治疗的卵巢癌患者对PARP抑制剂奥拉帕利产生了极佳应答。该患者的病程也极具特殊性：其对铂类化疗完全应答，且无化疗间期较长。值得注意的是，患者此前BRCA检测结果为阴性，后续才检出BRCA1基因全片段缺失，该缺失还伴随相邻 6 个暂无明确临床意义的基因共同缺失。目前患者接受奥拉帕利治疗后已维持无进展、无症状状态超 3 年炒股10倍杠杆软件，总生存期已超 12 年。研究人员推测，这种异常优异的应答效果及延长的总生存期，与癌细胞无法将全基因缺失逆转为野生型有关（而这正是PARP抑制剂耐药的常见机制）。本病例凸显了卵巢癌患者接受基因检测的价值，也表明对于既往检测结果为阴性、仅接受过有限基因检测的患者，补充额外检测具有实用价值。同时本病例也为PARP抑制剂优异应答的潜在机制提供了新的研究思路。
背 景
奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、他拉唑帕利等PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑制剂属于一类新型抗肿瘤靶向药物，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于卵巢癌（OC）与乳腺癌的治疗。已知这类药物对携带BRCA1、BRCA2基因胚系突变（BRCA突变）的患者疗效最佳。但目前关于BRCA突变的片段大小、位置与PARP抑制剂应答效果的相关性，相关研究认知仍十分有限。
展开剩余88%近年来，针对胚系BRCA突变及其他基因组变异的基因检测普及率不断提升，每年有超过 10 万名美国人接受相关检测。通常与BRCA突变相关的恶性肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌与黑色素瘤。BRCA突变状态对患者及其血亲的癌症监测、罹患癌症的突变携带者的预后判断与治疗方案推荐均有重要意义。具体而言，携带胚系BRCA突变的卵巢癌或乳腺癌女性患者，更有可能从含铂化疗与PARP抑制剂治疗中获益。所有确诊卵巢癌的女性，无论家族史与确诊年龄如何，都应接受遗传咨询与基因检测。在FDA批准奥拉帕利用于BRCA突变型卵巢癌女性接受一线含铂化疗后的维持治疗后，疾病早期阶段开展基因检测的临床指征进一步明确。本文报告了一例罕见的BRCA1基因全片段胚系缺失病例：一名经多线治疗的晚期卵巢癌女性患者对奥拉帕利产生了极佳应答。
病 例
患者女，43 岁，西班牙裔女性，无已知恶性肿瘤家族史（见图1），于 2007 年确诊为III期低分化卵巢腺癌。初始治疗方案为经腹全子宫切除术+双侧输卵管卵巢切除术，术后辅以 6 周期卡铂联合多西他赛辅助治疗，患者对初始治疗达到完全应答。
▲图1 患者家系图
2010 年 12 月，患者接受了BRCA基因检测，检测方式为BRCA全基因Sanger测序，以及BRCA1基因5位点重排检测panel（一种靶向PCR检测panel，用于检测BRCA1基因内5种常见的、涉及 ≥1 个外显子的复发缺失/重复突变），未检出胚系BRCA突变。患者后续始终无疾病复发征象，直至 2012 年 10 月，随访发现其CA125水平升高。PET/CT扫描提示存在腹膜种植灶以及肠系膜淋巴结肿大。患者按脱敏方案再次接受 6 周期卡铂联合脂质体阿霉素治疗，达到完全应答。医生建议其接受贝伐珠单抗维持治疗，被患者拒绝。2013 年，患者通过多重连接依赖探针扩增技术接受了BRCA基因全基因重排补充筛查，该技术可在单次反应中分析多段基因序列，检测特定基因的拷贝数变异（包括缺失）。该检测方法检出了BRCA1基因全片段缺失。后续通过连续监测CA125水平对患者进行随访。2015 年，CA125水平升高提示疾病再次复发。PET/CT扫描显示疾病进展，存在高代谢的锁骨上、腋窝、腹膜后淋巴结，以及腹膜转移灶。患者按脱敏方案再次接受 6 周期卡铂联合脂质体阿霉素治疗，达到完全缓解，后于 2016 年 3 月启动奥拉帕利维持治疗。截至本文撰写时，患者已持续接受奥拉帕利治疗超 3 年，目前仍在用药。患者无临床症状，可正常全职工作。其 2019 年 11 月最新的胸、腹、盆腔CT扫描显示病情持续缓解，无疾病征象。2019 年，患者通过染色体微阵列技术接受了补充基因检测，该技术采用比较基因组杂交和DNA微阵列技术，可高分辨率识别全基因组层面位点缺失和重复突变。该检测证实了BRCA1基因全片段缺失的存在，同时显示17号染色体长臂上的缺失片段长度大于单基因长度，达205kb，包含BRCA1基因以及另外 6 个基因（见图2）。目前该缺失涉及的 6 个周边基因，均不存在独立于BRCA1的已知临床意义。
▲图2 染色体微阵列检测结果
2018 年，患者的女儿针对该患者所携带的BRCA1基因缺失接受了胚系检测，结果为阴性。暂无其他家族成员接受过相关检测。
讨 论
该患者存在BRCA1全基因及17号染色体长臂更大区域的缺失，属于罕见突变，目前文献中仅见少数病例报道。她对多线铂类联合化疗的极佳应答，以及后续对PARP抑制剂奥拉帕利持续的完全应答表现也十分罕见。尽管部分卵巢癌患者确诊后预后较差，但也有患者可实现长期生存。长期生存者往往具备有利的临床特征，包括确诊时接受了满意的肿瘤细胞减灭术，以及一线化疗后无复发间期超过 12 个月，提示铂敏感。此外，携带胚系BRCA突变的患者，与非BRCA相关卵巢癌女性相比，临床特征存在差异：包括发病年龄更小、组织学分级更高、确诊时分期更晚，且对铂类化疗应答更佳。据报道，分别位于17q或13q的BRCA1或BRCA2区域的大片段胚系基因组重排，与更严重的表型相关，包括乳腺癌发病更早（40 岁前）、卵巢癌、双侧乳腺癌以及男性乳腺癌。本例患者 43 岁确诊卵巢癌，比BRCA1携带者卵巢癌平均确诊年龄 51 岁更小，这可能与她携带的罕见突变有关。BRCA突变对卵巢癌患者预后的有利作用已经得到相当充分的证实。包括纳入 14 项研究的荟萃分析在内的大量发表成果显示，携带胚系和体细胞BRCA突变的卵巢癌患者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有所改善。
本例患者携带胚系BRCA1全基因缺失，对治疗产生了极佳应答。大多数BRCA突变为点突变（单核苷酸变异）或小片段缺失/插入（移码）突变。包括全基因缺失或重复在内的大片段基因重排（LGR）相对罕见，在所有BRCA1突变中占比为 0%-27%。在多数已研究的人群中，大片段基因重排占BRCA1突变的比例不足 10%。已有报道显示不同患者人群中BRCA1大片段基因重排的患病率存在差异：拉丁美洲人群的患病率显著更高（21.4%），与本例患者背景一致，此外荷兰人群（27%）和意大利人群（20%）的患病率也较高。这些发现凸显了无论种族背景如何，为所有确诊卵巢癌的女性提供包括大片段基因重排检测在内的癌症易感基因检测的重要性。
由于大片段基因重排较为罕见，最初的BRCA基因检测采用Sanger测序，这是最早用于临床识别BRCA基因胚系突变的技术。它是一种边合成边测序的方法，属于定性而非定量分析。这种测序技术可准确检测点突变，但无法检出大片段基因重排。如果基因的一个拷贝存在大片段基因序列缺失，而另一个拷贝正常，就如杂合胚系缺失的情况，Sanger测序将无法检出任何异常。Sanger测序无法检测基因剂量异常，例如全基因缺失。2006 年，基于逆转录定量PCR（RT-qPCR）的BRCA检测投入使用。RT-qPCR是一种定量检测方法，可通过监测靶向DNA序列的扩增情况检出大片段基因重排。随着这些技术的进步以及下一代测序的推出，目前的胚系基因检测方法可在单次检测中同时检出点突变、小片段缺失/插入以及大片段基因重排。
关于大片段或全BRCA基因缺失对癌症患者治疗应答、预后或生存的影响，目前相关认知仍十分有限。目前已有数例病例报告报道了携带罕见胚系BRCA1全基因缺失的患者，但这些报告并未描述患者的临床病程或治疗应答情况。其中一项报告显示，一名无家族史的西班牙女性携带的胚系BRCA1全基因缺失被证实为新发突变。本例患者家族中无癌症病史，其携带的突变也可能属于新发突变，但无法对其父母进行基因检测来证实这一点。胚系BRCA2全基因缺失则更为罕见。仅有的 1 例病例报告描述了一名携带BRCA2大片段基因缺失的雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者，对奥拉帕利产生了完全应答。
对于携带胚系BRCA突变、既往接受过至少2线化疗的晚期卵巢癌患者，已证实奥拉帕利维持治疗相比安慰剂可延长无进展生存期（中位值 19.1 个月 vs 5.5 个月；风险比[HR]0.30；95%置信区间[CI]0.22-0.41）。另一项在相似人群中开展的奥拉帕利维持治疗研究显示，与安慰剂组相比，奥拉帕利组女性患者的总生存期有改善趋势（HR 0.73；95%CI 0.45-1.17），携带胚系BRCA突变女性的中位总生存期为 34.9 个月。该研究中，15 名患者（11%）接受奥拉帕利治疗 6 年后仍维持无进展状态，不过这种持久缓解的机制尚不明确。
本例患者的无进展生存期超过 3 年，显著高于上述试验的中位无进展生存期，属于对奥拉帕利治疗的极佳应答。研究人员认为其更佳的预后与她携带的胚系BRCA1突变的性质相关。目前已有多种机制被用于解释BRCA突变携带者出现PARP抑制剂耐药的原因，其中胚系突变回复为野生型是最重要的机制之一（见图3）。尽管可能存在其他恢复同源重组的机制，但我们认为：与点突变或小片段插入/缺失不同，大片段基因重排/全基因缺失很难发生回复突变，因此本例患者的癌细胞对奥拉帕利持续保持敏感性。此外，该患者的病程特点还包括对 3 线含铂化疗的极佳应答以及较长的无化疗间期，这种对含铂治疗的高度敏感性也可以用相同的机制解释：即癌细胞无法将胚系突变回复为野生型BRCA1基因。由于患者目前仍维持无病状态，无法再次进行肿瘤活检来证实其仍保留胚系BRCA1缺失。
▲图3 对PARP抑制剂的耐药机制：患者存在胚系BRCA2 c.9097dup突变，导致癌细胞中野生型等位基因缺失
如前文所述，本例患者的胚系缺失还包含BRCA1基因旁的另外6个基因，但目前尚未发现这些基因会影响癌症易感性或治疗应答。有趣的是，在这些缺失的基因中，NBR1（BRCA1邻位基因1）编码一种自噬受体蛋白，最初被鉴定为卵巢肿瘤抗原。该区域的另一个基因NBR2（BRCA1邻位基因2）编码长链非编码RNA产物，与BRCA1共用一个双向启动子。已有研究观察到包含BRCA1、NBR1和NBR2在内的17p13.3–q25.3区域扩增具有致病性，提示NBR基因的扩增（而非缺失）可能会影响表型。在1例高级别浆液性卵巢癌病例中检出了一段 137.8 kb的缺失，涉及BRCA1的前 6 个外显子以及完整的NBR2、BRCA1P1、NBR1和TMEM106a基因，但其致病表型被归因于BRCA1功能缺失。另一个被缺失的基因RND2参与调控锥体神经元发育相关的迁移和形态变化，在 1 例合并BRCA1全基因缺失的乳腺癌病例中，该基因也被包含在缺失范围内。最后，VAT1基因编码突触囊泡整合膜蛋白。近期一项对比高级别卵巢癌与正常卵巢上皮差异表达基因的微阵列分析发现，VAT1是卵巢癌中下调的枢纽基因（在多条通路中共同发挥作用）之一，但该研究未报告这些肿瘤中BRCA1存在差异表达。
结 论
本例经多线治疗的卵巢癌患者携带罕见胚系异常（BRCA1全基因缺失），对奥拉帕利产生了异常优异的应答，该病例有助于加深对PARP抑制剂作用机制的理解。研究人员认为，这种极佳的应答表现、以及超过 12 年的长期总生存期，与癌细胞无法将这类大范围基因组重排回复为野生型有关——而这种回复突变正是PARP抑制剂、以及含铂药物耐药的常见机制。目前仍需开展更多研究，探索BRCA突变的片段大小、具体位置与PARP抑制剂应答效果之间的关联。但由于这类基因异常十分罕见，几乎不可能针对携带胚系大片段基因重排（LGR）或BRCA全基因缺失的女性患者开展专门研究。因此，本病例报道的临床经验对于卵巢癌治疗中的基因型-表型关联研究具有重要价值，可助力改善这类患者的诊疗水平。此外，本病例也凸显了为所有卵巢癌患者开展基因检测的价值，对于既往检测结果为阴性、但仅接受过有限基因检测的患者，补充复测可能带来临床获益。
我司“BRCA1/2基因检测”项目严格遵循指南规范，采用NGS技术平台，通过特殊探针设计实现BRCA1/2基因全外显子及内含子区域的完整覆盖。经严谨性能验证，可精准检测包括点突变、大片段重排（LGR）在内的多种变异类型。我司已通过该检测方案在卵巢癌/乳腺癌患者中检出，详情请回顾往期推文：“绘”解读“真”报告 | 绘真医学NGS方法检出卵巢癌罕见BRCA2大片段重排变异；“绘”真报告丨实例认证！NGS检出BRCA2大片段重排，助力乳腺癌精准诊疗与遗传评估
参考文献：
Randall, M., Burgess, K., Buckingham炒股10倍杠杆软件, L., & Usha, L. (2020). Exceptional Response to Olaparib in a Patient With Recurrent Ovarian Cancer and an Entire BRCA1 Germline Gene Deletion. Journal of the National Comprehensive Cancer Network J Natl Compr Canc Netw, 18(3), 223-228. Retrieved Mar 17, 2026, from https://doi.org/10.6004/jnccn.2019.7378
发布于：江苏省明道配资提示：文章来自网络，不代表本站观点。
相关文章
热点资讯
